METASTASI CEREBRALI MELANOMA
THE LANCET ONCOLOGY – dicembre 2021
METASTASI CEREBRALI MELANOMA
Nivolumab più ipilimumab: la loro combinazione oggetto di uno studio di fase 2, mostra esiti positivi a lungo termine sui pazienti con metastasi cerebrali da melanoma attivo
Le metastasi cerebrali da melanoma (MBM) sono spesso presenti al momento della diagnosi o si sviluppano durante il corso della malattia. Storicamente, la sopravvivenza dopo la diagnosi di metastasi cerebrali oscilla tra i 3 e i 13 mesi. Nonostante i recenti miglioramenti nei risultati di sopravvivenza associati all’introduzione degli inibitori del checkpoint immunitario e di terapie mirate, le MBM rimangono una delle principali cause di mortalità. È stato recentemente studiato (nello studio CheckMate 204) l’uso della combinazione nivolumab più ipilimumab in pazienti con MBM sia asintomatici che con sintomi neurologici. I risultati sui pazienti asintomatici hanno dimostrato un’attività intracranica di nivolumab più ipilimumab equivalente a quella extracranica, con un tasso di risposta obiettiva superiore al 50% (fino a un follow-up mediano di 20-6 mesi). Inoltre, più dell’85% delle risposte sono durevoli. Anche lo studio Anti-PD-1 Brain Collaboration condotto indipendentemente in Australia ha dimostrato risultati simili con nivolumab più ipilimumab e anche un gruppo di 27 pazienti nello studio di fase 3 NIBIT-M2 ha dimostrato l’efficacia di questa combinazione, con una sopravvivenza globale mediana di 29-2 mesi. Sulla base di questi studi, “nivolumab + ipilimumab” ora è ampiamente riconosciuto come uno standard di cura per la maggior parte dei pazienti con MBM asintomatica che sono candidati all’immunoterapia.
I risultati nel lungo periodo
A circa 3 anni di follow-up, l’attività intracranica della combinazione di nivolumab più ipilimumab ha continuato a mostrare un alto tasso di risposte durevoli nei pazienti con MBM (l’85% nei pazienti asintomatici). Dato che le risposte durevoli si sono verificate in più del 50% dei pazienti asintomatici con MBM non irradiato, è stato confermato che la sopravvivenza mediana libera da progressione e la sopravvivenza globale hanno continuato a non essere raggiunte, con una sopravvivenza libera da progressione intracranica a 3 anni del 54-1% e una sopravvivenza globale del 71-9%.
Nei pazienti con MBM sintomatica stabile, invece, il tasso di risposta oggettiva è modesto (16-7%); tuttavia, i pazienti che hanno ottenuto una risposta hanno mantenuto un controllo della malattia nel tempo. Questo non sorprende: molti pazienti con sintomi sono progrediti rapidamente e, nel CheckMate 204, la maggior parte di loro è riuscito a ricevere solo una o due dosi della combinazione dei farmaci. Sarebbero in questo caso necessarie strategie che permettano a questi pazienti di interrompere l’uso di corticosteroidi per superare i loro potenti effetti immunosoppressivi quando vengono utilizzati in dosi che possono controllare l’edema intracranico.
Un vantaggio soprattutto per gli asintomatici
È chiaro dunque che questi risultati finali a 3 anni supportano l’uso continuato di nivolumab 1 mg/kg più ipilimumab 3 mg/kg come standard di cura di prima linea per i pazienti asintomatici con MBM che sono candidati all’immunoterapia. Nei pazienti sintomatici, i cui risultati complessivi sono più scarsi, c’è un continuo bisogno insoddisfatto, poiché pochi pazienti hanno avuto risposte a nivolumab più ipilimumab, anche se durevoli. In questo caso potrebbero essere considerati nuovi agenti da usare in tripletta o in sequenza in aggiunta a nivolumab più ipilimumab per migliorare ulteriormente i risultati in questo contesto, così come in combinazione con trattamenti standard come la radioterapia stereotassica.